Nell’era del Next Generation Sequencing (NGS), insieme all’identificazione di varianti patogenetiche che causano malattie miotoniche note alla letteratura, l’analisi genetica dei pazienti con miotonie porta sempre più spesso all’identificazione di varianti di incerto significato (VUS).
In questo contesto, la caratterizzazione funzionale delle alterazioni genetiche che interessano i canali ionici è fondamentale soprattutto in ambito clinico. Insieme alla conferma del ruolo patogenetico delle varianti identificate e alla comprensione dei meccanismi che portano al quadro clinico, la caratterizzazione funzionale delle mutazioni genetiche sui canali ionici e sulle proteine ad essi associate diventa oggi sempre più importante al fine di pianificare strategie terapeutiche personalizzate.
Gli studi clinici e sperimentali effettuati fin ora ci hanno permesso di sfruttare in modo efficace l’azione di alcuni farmaci in queste canalopatie, al fine di modulare il difetto funzionale, con risultati spesso sorprendenti in termini di risposta terapeutica.
Conoscere infatti la funzione che il canale acquisisce con la mutazione ha un significato fondamentale, permettendo di attuare scelte terapeutiche che risultano opposte: nel caso di mutazioni che comportano un aumento di funzionalità (gain of function) del canale, è necessario utilizzare farmaci in grado di ridurne l’attività e, nel caso invece di mutazioni che comportano una riduzione della funzionalità (loss of function) andranno evitati i farmaci che vengono indicati nella prima condizione.
Disporre di informazioni riguardo la funzione della variante, permette quindi di agire precocemente con il farmaco più corretto e modificare la storia clinica naturale della patologia.
Il progetto di ricerca, con durata pluriennale, vede la collaborazione tra la prof. ssa Ilaria Rivolta dell’Università di Milano Bicocca con le Dott.sse Serena Pagliarani e Sabrina Lucchiari, del Centro Dino Ferrari dell’Università degli Studi di Milano che contribuiscono sia per l’aspetto clinico che traslazionale.
I risultati preliminari ottenuti nel primo anno di studio suggeriscono che le mutazioni identificate come prioritarie nell’indagine sperimentale alterino effettivamente le proprietà biofisiche del canale Nav1.4. Si propone di continuare e raffinare l’analisi, focalizzandosi anche sulle proteine accessorie del canale ionico e utilizzando appropriati modelli cellulari.
Su queste stesse mutazioni, infine, si valuterà l’effetto di farmaci opportuni nell’ottica di sviluppare una medicina personalizzata nell’ambito delle malattie miotoniche.
