Il 28 febbraio è la Giornata internazionale delle Malattie Rare.
Tutte le malattie di cui si occupa la Fondazione Malattie Miotoniche sono rare, cioè si occupa di patologie che si trovano con prevalenza molto bassa nella popolazione. E’ considerata rara, infatti, ogni malattia che colpisce non più di 5 abitanti su 10.000.
Purtroppo una delle conseguenze legate a questa bassa prevalenza della malattia nella popolazione è che è più difficile che vengano iniziate e sostenute economicamente ricerche per trovare la loro causa e quindi poter guarire o migliorare la vita dei pazienti affetti da queste patologie.
Negli ultimi anni, però, molte case farmaceutiche hanno deciso di investire fondi e risorse per potenziare le ricerche sugli animali e poi sull’uomo soprattutto per le distrofie miotoniche.
Sono in corso molte sperimentazioni farmacologiche, passate dalla fase preclinica cioè quella sui modelli animali e cellulari, alla fase clinica che interessa pazienti affetti da Distrofie miotoniche e da canalopatie muscolari comprese le paralisi periodiche.
E’ importante sottolineare che i farmaci usati in queste sperimentazioni sull’uomo sono farmaci inizialmente sviluppati per altre malattie, che quindi hanno già dimostrato la loro sicurezza sugli esseri umani. Sono farmaci che oggi vengono testati anche per un uso terapeutico per le distrofie miotoniche, in modo più rapido, con un costo inferiore e con maggiore sicurezza rispetto a farmaci completamente nuovi. Questo spiega perché, a conclusione delle sperimentazioni, sarà più rapida l’autorizzazione per la loro immissione in commercio.
Distrofie Miotoniche
a) Mexiletina: designato Farmaco orfano dalle agenzie regolatorie del farmaco americana (FDA) e europea (EMA).
E’ un farmaco antiaritmico, è prescrivibile anche in Italia come uso “off-label”, cioè privo di indicazione per la malattia specifica (ad es. distrofia miotonica o miotonia non distrofica) e quindi è prescritto sotto la responsabilità di un medico prescrittore in un centro di malattie rare. Una nuova sperimentazione è in atto con il reclutamento di pazienti pediatrici, affetti da disordini miotonici. Lo studio è in fase III cioè si sta valutando la sicurezza, efficacia e farmacocinetica del farmaco in questa specifica popolazione. Già nel passato era stato compiuto uno studio dall’università di Rochester, terminato nel 2018, che aveva valutato l’effetto della Mexiletina su dealmbulazione, miotonia, funzione muscolare, forza, dolore, funzionamento gastrointestinale, conduzione cardiaca e qualità della vita nella DM1 e aveva dimostrato un effetto positivo solo sulla miotonia senza evidenziare effetti collaterali a livello cardiaco in un periodo di 6 mesi.
b) Tideglusib: designato farmaco orfano dalla FDA.
E’ in corso uno studio multicentrico di estensione del precedente AMO-02 del farmaco Tideglusib in fase II e III per valutarne l’efficacia in pazienti affetti da forma congenita che hanno raggiunto l’età infantile. (6-16 anni). Questo studio viene effettuato in paesi anglosassoni (UK, Canada, Australia) e sponsorizzato dalla AMO.
c) Metformina: studio in corso in Italia di fase III. E’ sposorizzato dall’Università di Tor Vergata a Roma con lo scopo di valutare la forza e la motilità in pazienti con DM1.
Tra il 2013 e il 2017 fu realizzato uno studio analogo in Francia con sponsor il Centre d’Etude des Cellules Sourches/Istem, dando pochi risultati.
d) Pitolisant: farmaco stimolante impiegato per la narcolessia (antagonizza recettore H3 dell’istamina).
Lo studio è in fase II e vuole valutare la sicurezza ed efficacia del farmaco nell’eccessiva sonnolenza diurna nei pazienti con DM1. E’ sposorizzato da Harmony Biosciences.
e) Caffeina e teobromina MYODM (composti naturali)
E’ stato completato uno studio che ha valutato in modo positivo la supplementazione di dosi a base di caffeina e teobromina sulla sonnolenza diurna, la qualità di vita e fatica in pazienti affetti da DM1.
f) Eritromicina: farmaco usato come antibiotico
Studio in fase II con reclutamento completo in doppio cieco contro placebo per valutare l’efficacia, sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica del farmaco nella popolazione DM1. Lo sponsor è l’Università di Osaka-Giappone.
g) AOC 1001 (terapia a base di oligonucleotidi). Sponsor Avidity Biocences
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- E’ terminato il reclutamento dei pazienti per un trial in USA (fase I e II) per valutare la sicurezza, tollerabilità, farmacodinamica di diverse dosi crescenti di 1001, somministrato per via indovena in adulti DM1. Lo studio sta evidenziando:
– una riduzione del 100% della DMPK in tutti i pazienti trattati con AOC. (una anomalia del gene presente sul cromosoma 19q13.3 genera la Distrofia Miotonica di tipo 1)
– una riduzione media del 45% dopo solo una o due somministrazioni
– una correzione del 31% della proteina del cloro che controlla la miotonia
– inoltre, a livello clinico, attraverso apposte strumentazioni, si è potuto constatare un miglioramento della miotonia.
I primi risultati sono attesi per marzo 2023.
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- E’ in fase di reclutamento un’estensione del precedente studio in fase II che vuole valutare i medesimi parametri di sicurezza, tollerabilità, farmacodinamica ed efficacia in un periodo più lungo di almeno 2 anni.
h) Cannabinoidi e tratraidro cannabinolo
Questi composti vengono impiegati nel dolore cronico nella miotonia e nelle mialgie sia nella DM1 che nella DM2. Uno studio pilota condotto su pazienti DM1 non ha dimostrato finora un effetto benefico sui disturbi indagati. La casa farmaceutica Nexien Biopharma ha depositato un brevetto per utilizzare in forma orale 2 composti della cannabis per trattare il dolore e le mialgie in pazienti DM1 e DM2.
Canalopatie muscolari e paralisi periodiche
Per queste patologie, le sperimentazioni sono ancora in fase di studio nei modelli animali.
Proprio per questo, per quanto riguarda le canalopatie muscolari e le paralisi periodiche, dato che in queste patologie sono implicati i canali del calcio, del sodio e del potassio da soli o combinati, la diagnosi genetica può stabilire quali siano i canali implicati e permettere di indicare i farmaci più appropriati attraverso la medicina personalizzata al singolo paziente.
A tal proposito va evidenziato come la FMM sostenga un progetto di ricerca dell’Università di Milano-Bicocca dove la Prof.ssa Ilaria Rivolta, mediante tecniche sofisticate di elettrofisiologia, riesce a testare i farmaci opportuni e specifici per contrastare la mutazione di una canalopatia del cloro o del sodio espressa in vitro (qui si potrebbe fare un rimando al progetto specifico)
Per quanto riguarda i farmaci utilizzati nella pratica clinica per queste patologie, ve ne sono 2 che vengono impegati:
- l’acetazolamide da buoni risultati nei pazienti affetti da paralisi periodica ipokaliemica con mutazioni del canale del calcio, mentre i pazienti con mutazioni dell’arginina in glicina nella parte voltaggio sensibile sia del canale del calcio Cav1.1 o del canale del sodio Nav1.4 non rispondono a questo farmaco;
- la diclorofenamide da buoni risultati nei pazienti affetti da paralisi ipokaliemica e iperkaliemica da mutazioni del canale del calcio e del sodio. Il farmaco non è disponibile in Italia.
Guarda il video del prof. G. Meola in occasione della Giornata Internazionale delle Malattie Rare:
