Il canale del sodio SCN5A alla base delle alterazioni cardiache nei pazienti DM1

Il coinvolgimento cardiaco nelle distrofie miotoniche è molto frequente e, se non monitorato in maniera corretta, può portare ad una morte cardiaca improvvisa.
Nel corso degli anni, le alterazioni cardiache dei pazienti DM sono state caratterizzate in maniera dettagliata dal punto di vista fisiologico, e comprendono alterazioni del ritmo cardiaco e cardiomiopatie che possono peggiorare la qualità di vita di questi pazienti.
Per questo motivo, negli ultimi anni diversi centri di ricerca hanno focalizzato i loro studi sulla comprensione dei meccanismi molecolari alla base delle alterazioni cardiache nei pazienti affetti da distrofia miotonica. Anche la Fondazione Malattie Miotoniche sta sostenendo diversi progetti, sia clinici che di ricerca di base, presso l’IRCCS Policlinico San Donato volti allo studio delle complicanze cardiovascolari in questi pazienti.
Recentemente sono stati pubblicati alcuni lavori riguardo la potenziale associazione fra lo splicing alternativo alterato e le alterazioni cardiache nei pazienti DM1. Nello specifico, è stato identificato lo splicing alternativo alterato del canale del sodio cardiaco SCN5A in campioni cardiaci di pazienti DM1, che porta ad una maggiore espressione dell’isoforma fetale rispetto a quella adulta che invece è presente nei soggetti sani.
Alla luce di questi risultati, il mese scorso è stato pubblicato un lavoro da parte del gruppo del Dr. Tom Cooper del Baylor College of Medicine sulla rivista internazionale American Heart Association dal titolo “CRISPR-Mediated Expression of the Fetal Scn5a isoform in adult mice causes conduction defects and arrhythmias”.
In questo lavoro, gli autori hanno voluto valutare un’eventuale correlazione fra lo splicing alternativo del canale del sodio SCN5A e i difetti cardiaci caratteristici della DM1 in un modello murino animale. Per fare ciò, gli autori hanno “rimosso” l’esone adulto 6B dal gene per il canale tramite il metodo CRISPR/Cas9. I topi così creati hanno cominciato a manifestare alcuni dei sintomi caratteristici delle distrofie miotoniche. L’elettrocardiogramma ha infatti mostrato un prolungamento dell’intervallo PR e del QRS. Questi topi hanno inoltre evidenziato una maggiore suscettibilità alle aritmie, così come avviene per i pazienti DM1.
Questi dati hanno quindi mostrato che le alterazioni elettrofisiologiche osservabili nei pazienti DM1 possono essere riconducibili allo splicing alterato del canale del sodio cardiaco SCN5A.
La comprensione dei meccanismi molecolari alla base dei diversi sintomi delle distrofie miotoniche sono di fondamentale importanza per lo sviluppo di terapie che possono migliorare la qualità di vita di questi pazienti.