Si è appena concluso il 27° Congresso Mondiale della WMS (11-15 ottobre 2022 – Halifax-Nuova Scozia – Canada).
Il Congresso ha visto la partecipazione di numerosi clinici, ricercatori da tutto il mondo. Vi hanno anche partecipato numerose case farmaceutiche interessate a sviluppare Trials e terapie geniche per le malattie neuromuscolari.
Durante il Convegno sono stati presentati importanti contributi anche nell’ambito delle Malattie Miotoniche e delle Paralisi periodiche.
Paralisi Periodiche: risultati di uno studio clinico finanziato da FMM
Nell’ambito delle Paralisi Periodiche la ricerca finanziata dalla Fondazione Malattie Miotoniche (Studio genotipo-fenotipo delle canalopatie muscolari del sodio e del calcio) sono stati presentati dal Prof. Meola attraverso un poster, i risultati di uno studio clinico per individuare la causa genetica di una famiglia con un quadro clinico atipico. La famiglia proveniente dal sud-Arabia, è stata inviata al prof. Meola come esperto internazionale su queste patologie.
Gli studi genetici sofisticati e decisivi per la diagnosi sono stati condotti dalla dott.ssa Pagliarani, ricercatrice del Centro Dino Ferrari con un assegno di ricerca finanziato dalla FMM.
In particolare la famiglia è rappresentata da due sorelle che hanno presentato numerosi episodi di paralisi periodica. In esse era presente una ipotonia alla nascita, uno scarso controllo del capo e un ritardo nello sviluppo psicomotorio, episodi di flaccidità e debolezza dopo esposizione al freddo. Gli episodi durano circa 10 minuti. Gli esami di laboratorio, incluso il test dell’esercizio lungo (test specifico delle paralisi periodiche ipokaliemiche) è risultato nella norma. Sono invece risultati positivi i test di provocazione al freddo con la comparsa di debolezza muscolare ed una significativa caduta del potenziale di azione muscolare. La Risonanza magnetica nucleare muscolare (RMN) ha dimostrato una infiltrazione di grasso a livello dei muscoli glutei bilaterali del 40-60%, un pattern tigroide ed una atrofia dei muscoli compromessi.
Lo studio genetico ha dimostrato una alterazione del gene CACNA1S che comporta una delezione ed una modificazione strutturale del canale del calcio. Tale analisi genetica spiega il particolare fenotipo clinico delle 2 sorelle ed il nuovo fenotipo amplia lo spettro clinico delle miopatie congenite collegate al gene CACNA1S.
I risultati ottenuti dimostrano e confermano che vi sono un gruppo di patologie con miopatie strutturali congenite, legate ad alterazioni del canale del calcio.
Trial Marina DM1: ci si avvia verso la fase finale dello studio “Marina OLE”
Per quanto riguarda le Distrofie Miotoniche, vi sono importanti novità riguardanti l’unico trial tutt’ora in corso per la DM1 (Marina AOC 1001) e studi di ricerca di base.
Per il Trial è stata presentata la fase I/II dello studio Marina che ha valutato la sicurezza e le proprietà farmacocinetiche del farmaco (AOC 1001) negli adulti DM1. Di tale studio se n’era già parlato in un precedente articolo e la novità riguarda il parziale arresto nel reclutamento dei pazienti per la presenza di seri eventi avversi in un paziente che vi ha partecipato nella coorte con 4 mg/kg.
Nonostante il rallentamento del reclutamento, tutti i pazienti che stanno partecipando tutt’ora al trial (38) sia in terapia AOC 1001 che con placebo, dopo aver completato il trial Marina, potranno partecipare allo studio di completamento “Marina-OLE”, per il quale saranno divisi in 3 coorti a diversi dosaggi del farmaco (2 mg/kg; 4 mg/kg; 8 mg/kg). I risultati preliminari dello studio Marina sono previsti per la fine del 2022.
La ricerca di base nella DM1 forma adulta e nella DM1 forma congenita (CDM)
Per quanto riguarda la ricerca di base, tra i tanti studi presentati, alcuni sono da segnalare per gli aspetti innovativi ed originali:
- è stato segnalato che i pazienti affetti dalla forma congenita (CDM) presentano un pattern unico di disregolazione di trascrittomica indipendentemente dal grado di espansione della tripletta CTG e in particolare è stato eseguito un confronto sulle biopsie muscolari tra 36 pazienti affetti da CDM e 50 dalla forma adulta di DM1. I risultati, estremamente interessanti ed innovativi, hanno evidenziato un pattern distinto tra CDM e DM1: i pazienti infantili, di età inferiore ai 2 anni, presentano un pattern di severa spliceopatia correlabile alla severità della malattia. La spliceopatia presenta una transizione con miglioramento tra i 2-8 anni ed infine essa si stabilizza negli anni successivi.
- In 251 pazienti che hanno partecipato allo studio Optimistic (terapia cognitiva comportamentale) si è osservato un profilo proteomico correlabile al miglioramento clinico, osservato nei pazienti sottoposti a questa terapia.
- Su 20 pazienti DM1 forma adulta, si è dimostrato mediante l’impiego di un questionario specifico, la presenza di disturbi del sistema nervoso autonomo: gastro intestiale nel 100%, ipotensione ortostatica nel 60%, disturbi urinari nel 60%. Tali sintomi sottolineano l’utilità della loro valutazione nella presa in carico dei pazienti.
- Dal punto di vista cognitivo, è emerso un particolare profilo neurocognitivo con alterazioni della memoria di lavoro, attenzione e funzioni visuo-spaziali nelle forme infantili di DM1.
- Studi sofisticati di RMN con DTI hanno dimostrato una significativa differenza tra la DM1 e la DM2, soprattutto nei muscoli delle cosce e dei polpacci rispetto ai controlli. Uno studio di RMN longitudinale per 5 anni ha dimostrato un particolare coinvolgimento dei muscoli degli arti inferiori, soprattutto a carico dei muscoli dei polpacci. Questi dati di neuroimmagini possono essere utili come biomarcatori in studi di progressione della malattia e nelle sperimentazioni cliniche.
Registri di malattia della DM1 e della DM2
Treat-NMD (Università di Newcastle-UK), che raccoglie i registri globali sulla DM1 ( popolazione di 6472 pazienti), ha evidenziato i seguenti dati: 8% dei pazienti non sono deambulanti, il 20% richiedono ausili per la deambulazione; difetti di conduzione cardiaca sono presenti nel 33% ma solo l’8% ha richiesto l’impiego del pace-maker o del defibrillatore; la sonnolenza diurna è presente nel 73% con FVC < 50% e quasi il 14% adopera la ventilazione non invasiva NIV e l’1,3% la ventilazione invasiva; solo il 3,4% impiega il sondino naso gastrico.
Per quanto riguarda i registri della DM2, sono stati presentati i risultati su 1720 pazienti dei disturbi obbiettivi: dai registri è emerso ed è stato confermato come l’incidenza della malattia sia particolarmente elevata in Cecoslovacchia e in Serbia con una maggiore presenza di DM2 rispetto alla DM1 nell’Europa dell’EST, con una prevalenza della popolazione femminile.
L’esordio precoce della malattia prima dei 20 anni è solo presente nel 14% dei casi. Negli altri casi è intorno alla 3°-4° decade. Per quanto riguarda la deambulazione, è normale nel 76% dei casi, con l’aiuto di ausili nel 20% e i pazienti non deambulanti sono solo il 4%. Ciò dimostra come la DM2 sia più favorevole in termini di deambulazione rispetto alla DM1.
La miotonia è presente nel 70% dei casi, contro il 100% nella DM1. I difetti cardiaci sono presenti nel 24% e solo il 4% richiede l’impiego di pace-maker o di defibrillatore. La sonnolenza diurna è presente nel 40% e dal punto di vista respiratorio il 12% è senza ausili respiratori e il 7% si sottopone al NIV. La disfagia è stata rilevata nel 22 % dei casi.
In conclusione, questi dati dimostrano come la DM1 sia una malattia più frequente a livello mondiale rispetto alla DM2 e che quest’ultima risulta, dal punto di vista clinico, una malattia più favorevole.
