Distrofia Miotonica di Tipo 2 (DM2)
“La distrofia Miotonica di tipo 2 (DM2), altrimenti identificata con l’acronimo PROMM (Miopatia Miotonica Prossimale), di più recente identificazione, descritta a livello clinico per la prima volta nel 1994 (Ricker e Moxley) e nel 1996 in Italia (Meola e coll), è una malattia genetica, autosomica dominante caratterizzata da una perdita di forza progressiva, a differenza della DM1, più moderata, causata da degenerazione delle cellule muscolari (distrofia) associata ad una rigidità muscolare con difficoltà nel rilasciamento muscolare (miotonia).
La malattia è detta multisistemica per l’interessamento di diversi organi (cuore, apparato digerente, sistema endocrino ecc).”.
Sintomi
Per la diagnosi di SOSPETTA Distrofia Miotonica di tipo 2-DM2 è indispensabile in primo luogo una visita neurologica.
Lo specialista, secondo i sintomi espressi dal malato e dei segni riscontrati durante la visita, ai fine diagnostici, prescriverà una indagine genetica specifica di biologia molecolare.
La diagnosi di DM2 dovrebbe essere sospettata in chiunque presenti qualcuno di questi sintomi:
Difficoltà
ad alzarsi da una posizione seduta
ad alzarsi dal pavimento
a salire le scale
a camminare in salita
altri problemi derivanti dalla debolezza delle gambe
Altri sintomi che potrebbero deporre per la presenza di questa patologia sono:
Dolore
Debolezza dell’anca, della coscia o del ginocchio
Stanchezza
Limitazioni con mobilità o deambulazione
Miotonia
Cause
La distrofia Miotonica di tipo 2 (DM2), altrimenti identificata con l’acronimo PROMM (Miopatia Miotonica Prossimale), di più recente identificazione, descritta a livello clinico per la prima volta nel 1994 (Ricker e Moxley) e nel 1996 in Italia (Meola e coll), è una malattia genetica, autosomica dominante caratterizzata da una perdita di forza progressiva causata da degenerazione delle cellule muscolari (distrofia) associata ad una rigidità muscolare con difficoltà nel rilasciamento muscolare (miotonia).
La malattia è detta multisistemica per l’interessamento di diversi organi (cuore, apparato digerente, sistema endocrino ecc).
La distrofia miotonica tipo 2 è causata da una anomalia genetica presente nel gene ZNF9 (zinc finger 9, detto ora CNBP) sul cromosoma 3.
Normalmente in questo gene è presente una sequenza di quattro nucleotidi CCTG (tetrapletta) che si ripete fino a 75 volte.
Nella distrofia miotonica di tipo 2 vi è un aumento del numero di ripetizioni che vanno da 75 a 11.000. Questo comporta una alterazione a cascata di diverse proteine importanti per il corretto funzionamento cellulare.
Nella DM2 pare non ci sia una correlazione tra il numero di tetraplette e la severità della malattia.
Come l’espansione di tripletta causa la malattia?
L’RNA messaggero che si forma nei pazienti con DM2 è un RNA alterato, troppo lungo che non riesce ad uscire dal nucleo e vi forma degli aggregati. Questo RNA anomalo lega alcune proteine coinvolte nello splicing alterandone la funzione (si parla di spliceopatia). Lo splicing è un meccanismo cellulare importante per la sintesi proteica; una alterazione di questo meccanismo altera diverse proteine presenti in tutto l’organismo. Per esempio l’alterazione delle proteine che costituiscono il canale del cloro può essere responsabile della miotonia, quelle del recettore dell’insulina causa l’insensibilità all’insulina.
Diagnosi
La diagnosi molecolare di DM2 su campione ematico pone maggiori difficoltà tecniche rispetto al caso della DM1, principalmente in ragione della taglia dell’espansione CCTG spesso troppo ampia per le metodiche standard PCR e Southern Blot. Centri specializzati offrono comunque test diagnostici su campioni ematici la cui sensibilità e specificità supera il 99%. Tali test non forniscono abitualmente la quantificazione esatta dell’amplificazione, ma piuttosto una sua stima (che deve essere corredata da grado di approssimazione) o un range di variabilità.
A volte i soggetti affetti da DM2 sono sottoposti a una biopsia muscolare nel corso del loro iter diagnostico. Alcuni centri specializzati offrono la possibilità di dimostrare la presenza di un’amplificazione patologica direttamente sul tessuto muscolare scheletrico, tramite tecniche di ibridazione in-situ (FISH).
Un soggetto è considerato affetto da DM2 quando presenta un numero di tetraplette CCTG superiore a 75 nel gene CNBP, ma comunemente tale numero si attesta nell’ordine delle migliaia tra i positivi. Un valore inferiore a 26 tetraplette CCTG è considerato un risultato negativo e la possibilità che il soggetto sia affetto da DM2 è esclusa. Espansioni comprese tra 26 e 75 triplette CCTG (“premutazioni”) sono eccezionali e non esistono ad oggi dati clinici sufficienti per interpretare questi risultati. In una tale evenienza, di fronte a un sospetto clinico solido può essere giustificata la realizzazione di un secondo test molecolare su un nuovo prelievo ematico o su tessuto muscolare, qualora disponibile.
Nella DM2 l’espansione è instabile, condizionando un mosaicismo somatico e delle variazioni con l’età. D’altra parte non esistono evidenze in favore di una correlazione tra dimensione dell’espansione CCTG e fenotipo clinico. Il test molecolare ha quindi solo significato diagnostico e la quantificazione del grado di espansione CCTG, qualora disponibile, non deve essere utilizzato per formulare la prognosi.
Di fronte a una diagnosi di DM2, l’entourage familiare del soggetto affetto dovrebbe essere informato della possibilità di altri casi al suo interno, nel contesto di un counseling genetico appropriato. La DM2 è una patologia a trasmissione autosomica dominante, ossia vi è un rischio del 50% di trasmissione della mutazione da un soggetto affetto alla prole. La penetranza della patologia è da considerasi completa nei range abituali di espansione CCTG; altra parte recenti evidenze suggeriscono la possibilità di una penetranza incompleta nei rari casi di espansioni al limite inferiore di positività.
Oltre a confermare formalmente la diagnosi, i dati molecolari sono un elemento fondamentale di un adeguato counseling genetico.
