IDMC-14, ponte tra ricerca-clinica e le persone della comunità DM

Si è appena concluso il 14° IDMC (International Consortium Myotonic Dystrophy) a Nijmegen, una città olandese ai confini con la Germania.
Il Congresso ha visto la partecipazione di circa 400 persone tra clinici, ricercatori, rappresentanti di case farmaceutiche, rappresentanti della EURO-DYMA, pazienti affetti da DM1 e DM2 e loro caregiver.

L’incontro è stato molto interessante, innovativo rispetto alle precedenti edizioni, interattivo ed ha messo in evidenza in modo considerevole i grandi progressi dal punto di vista della ricerca di base per la comprensione dei meccanismi patomolecolari non solo della DM1 ma anche della DM2: in particolare il gruppo di ricerca della Prof.ssa Laura Ranum, dell’Università della Florida, ha presentato il primo modello animale della DM2, aprendo così la strada a ricerche più concrete per futuri studi translazionali alla condizione umana.

Dal punto di vista clinico sono stati messi a punto nuovi protocolli sia di diagnosi che di presa in carico dei pazienti e vi è stata un’attiva partecipazione delle principali case farmaceutiche americane ed europee, impegnate nei diversi trial .

Il prof. Meola ha partecipato in modo attivo e costruttivo al Congresso, portando i risultati di numerose ricerche, anche finanziate dalla Fondazione Malattie Miotoniche ETS.

1. In collaborazione con la dott.ssa Elena Abati (clinica neurologa e ricercatrice del Policlinico di Milano con il supporto della FMM ETS) è stato presentato un poster sulla Risonanza Magnetica Nucleare cardiaca effettuata in pazienti DM1 e DM2, che ha evidenziato con tale metodica innovativa la possibilità di rilevare una precoce fibrosi cardiaca, maggiore nei pazienti DM1 rispetto ai pazienti DM2, asintomatici dal punto di vista cardiaco e con i parametri ECG e ecocardiogramma normali. Questa metodica potrebbe essere un ottimo biomarcatore per evidenziare eventuali segni premonitori di alterazioni cardiache, a volte letali, nei pazienti DM, quali le aritmie.
2. La dott.ssa Abati ha presentato inoltre un Registro Nazionale, coordinato dal Prof. Meola, su 655 DM distribuiti in 2 coorti (DM1 600 pz e DM2 55pz). Tale Registro ha fornito utilissime informazioni dal punto di vista clinico, biomolecolare e genetico e potrebbe essere implementato ulteriormente e utilizzato per futuri trial clinici.
3. In collaborazione con la dott.ssa Martina Rimoldi (genetista presso il Policlinico di Milano), stretta collaboratrice con la FMM ETS, è stato presentato un poster che descrive una famiglia croata con un fenotipo clinico molto particolare e doppia mutazione (DM2 e Distrofia Facioscapolo-omerale). Si tratta della prima segnalazione nella letteratura internazionale di questa insolita doppia mutazione e sono in corso studi biomolecolari approfonditi che possono delucidare i meccanismi patomolecolari ancora sconosciuti della DM2.
4. In collaborazione con la dott.ssa Maria Grazia D’Angelo (neurologa dell’IRCCS E. Medea-La Nostra Famiglia) è stato presentato un poster con la storia naturale (evoluzione nel tempo della malattia) di 90 pazienti DM1, distribuiti in 3 gruppi: forma congenita, infantile e adulta, fornendo utili indicazioni particolarmente importanti per l’applicazione di futuri trial. Inoltre in un gruppo pilota di 11 pazienti DM1 è stata analizzata la marcia, in modo particolare il tempo impiegato a percorrere la distanza di 6 metri, con l’applicazione di particolari sensori forniti dal Politecnico di Milano, applicati in zona lombare e ai livello delle ginocchia, che hanno fornito delucidazioni obiettive molto precise sulla marcia ed in modo particolari sulle 3 fasi del cammino (precoce, media e tardiva).
5. In collaborazione con il dott. Stojan Peric (neurologo del Centro Neuromuscolare di Belgrado-Serbia) è stato presentato con una comunicazione orare lo studio dell’ecografia transcranica nei pazienti DM1 e DM2, indicando tale metodica come ottimo biomarcatore, non invasivo, della compromissione del SNC nei pazienti DM.
6. Sempre in collaborazione con il gruppo del dott. Stojan, è stata presentata una comunicazione orale, descrivendo un aumento della Galattina3 (proteina indice di fibrosi cardiaca) nei pazienti DM1 rispetto ai pazienti DM2. Anche in questo caso, il dosaggio della proteina potrebbe essere un biomarcatore della compromissione cardiaca in fase precoce.
7. Infine l’Euro-Dyma (associazione europea che raccoglie la voce della maggior parte dei pazienti europei e di cui fa parte il Prof. Meola, come rappresentante della FMM ETS) ha presentato un interessante poster sul punto di vista dei pazienti già arruolati in trial clinici europei (Inghilterra, Francia e Germania). In particolari i pazienti hanno rilevato problemi riguardanti la competenza dei centri arruolatori, la distanza tra la dimora del paziente ed il centro arruolatore, la logistica, compresi i costi degli spostamenti, alloggio, ecc. dei pazienti e dei loro accompagnatori e la necessità nel trial di effettuare sui pazienti almeno 3 biopsie muscolari. Queste indicazioni possono applicarsi anche in Italia, soprattutto nell’individuazione dei centri competenti e nella loro dislocazione sul territorio, tenuto conto che vi sono nel nostro paese circa 8000-10.000 pazienti DM1 e circa 1000 DM2.

Estremamente interessante è stato l’incontro del 9 aprile, organizzato dall’EURO-DYMA tra i rappresentanti delle Case farmaceutiche, clinici e ricercatori. All’incontro hanno partecipato 65 persone che si erano precedentemente iscritte.

In sintesi vengono riportati di seguito i vari reports delle diverse Case Farmaceutiche:

• Lo studio FREEDOM-DM1 della PepGen (PGN-EDODM1) che utilizza un peptide coniugato con oligonucleotide antisenso. Dopo un esteso studio in fase pre-clinica su modelli animali dimostrando una modifica dello splicing del 99% ed una correzione completa della miotonia e della debolezza muscolare, la casa farmaceutica si propone di eseguire uno studio in fase 1 sulla tollerabilità, sicurezza farmacocinetica e farmacodinamica in pazienti DM1. Lo studio verrà eseguito su adulti DM1 con età compresa tra 18 e 50 anni, e saranno esclusi i pazienti affetti dalla forma congenita e con capacità respiratoria minore del 40%.
• AMO-02 con l’impiego di piccole molecole Tideglusib. In base a studi eseguiti sia sugli animali che su un gruppo pilota in pazienti affetti dalla forma congenita, è stato intrapreso lo studio REACH-CDM su 56 pazienti affetti dalla forma congenita in età giovanile che ha dimostrato effetti collaterali minimi, ma positivi effetti a livello muscolare quali una marcata diminuzione delle CK e un netto miglioramento nel tempo di percorrenza di 10 metri. Dal punto di vista cognitivo un netto miglioramento delle funzioni cerebrali. In futuro la Amo ha proposto di eseguire, in fase 3, un trial anche nella forma adulta.
• ARTEX Biotech con l’impiego del farmaco ATX-01 (oligonucleotide antisenso coniugato). Il trial è in fase 2, innovativo in quanto vede l’impiego di un antisenso antiMir-23b (microRNA). Il principio di questo farmaco è l’agire a livello dei MBNL con una doppia azione: aumento dei livelli di miR-23b e diminuzione del RNA tossico. E’ prevista l’esecuzione del trial anche in Europa con l’arruolamento di pazienti DM1 sia maschi che femmine, di età compresa tra i 16 e 64 anni, con CTG > di 150, deambulanti e con presenza di miotonia. Sono esclusi i pazienti affetti dalla forma congenita e con moderati o gravi segni di cardiopatia. Il trial consisterà in una singola dose (somministrata in condizioni basali dopo 15, 29 e 85 giorni) e saranno eseguite 3 biopsie muscolari. E’ prevista anche una seconda parte del trial con dosi ascendenti. Il trial potrebbe anche essere esteso ai pazienti affetti da DM2. Ricordiamo che la Fondazione Malattie miotoniche ETS sta finanziando un progetto di ricerca coordinato dal prof. Fabio Martelli (IRCCS Policlinico San Donato) sul ruolo dei microRNA sia a livello del siero che del tessuto muscolare scheletrico nei pazienti DM1 e DM2.
• Avidity Biosciences che impiega un oligonucleotide antisenso (ex AOC 1001, ora del-desiran). La Casa farmaceutica ha riportato che lo studio Marina, in fase 1 /2, iniziato nel 2021, è stato completato. Dai risultati positivi ottenuti, è stato intrapreso uno studio Marina-OLE, in aperto, in attualmente in corso, che ha dimostrato un miglioramento della miotonia a lungo termine, un miglioramento della forza a lungo termine ed un miglioramento delle attività quotidiane dei pazienti DM1. E’ stato annunciato lo studio HARBOR, in fase 3, con inizio dell’arruolamento tra aprile e giugno 2024, che prevede la partecipazione di 150 pazienti con età > di 16 anni e verranno arruolati in 40 centri anche europei, non ancora identificati.
• Il trial Dyne Therapeutics con il farmaco Dyne 101, che utilizza un antinucleotide antisenso (ASO) coniugato con un anticorpo TFR. Lo studio in fase 1 /2 ha arruolato pazienti tra i 18 e 41 anni, dimostrando una ottima sicurezza e tollerabilità. Sono stati riscontrati solo 2 eventi avversi maggiori (blocco atrio ventricolare e polmonite), pare indipendenti dalla somministrazione del farmaco. E’ trial dose dipendente (cioè dipendente dalla dose somministrata) e dati preliminari a 3 mesi hanno dimostrato una correzione dello splicing muscolare soprattutto in base alle dosi; un miglioramento della miotonia e delle attività quotidiane (scala MDH1) anche a bassi dosaggi. Il trial non ha ancora ricevuto l’approvazione dalle Agenzie regolatrici FDA (americana) ed EMA (europea) per la prosecuzione del trial per la fase 3.

In sintesi il Convegno è stato estremamente interessante ed incoraggiante per la terapia genica dei pazienti, anche se la terapia va perfezionata, migliorata ed indagata nelle fasi successive.

E’ stato annunciato che il prossimo anno, nel mese di maggio, vi sarà un meeting congiunto delle case farmaceutiche con l’Euro-Dyma e la MDF (Fondazione sulle Distrofie Miotoniche – americana) per un aggiornamento sull’andamento sui diversi trial.
Verranno trattate in seguito altre “pillole” riguardanti altre tematiche, trattate durante l’IDMC-14.