Paralisi Periodiche - PP
Le Paralisi periodiche, facenti parte del gruppo delle canalopatie muscolari, di cui fanno parte anche le miotonie non distrofiche, sono patologie ereditarie a trasmissione autosomica dominante o recessiva causate da mutazioni dei canali del calcio, sodio e potassio.
Possono essere così suddivise:
Paralisi Periodica ipokaliemica tipo 1 (80%) (HypoKPP) (Canale del calcio; gene CACNA1S)
Paralisi Periodica ipokaliemica tipo 2 (10%) (HyKPP) (Canale del sodio; gene SCN4A)
Paralisi Periodica iperkaliemica (HYPP) (Canale del sodio; gene SCN4A)
Sindrome di Andersen-Tawil (Canale del potassio; gene KCNJ2)
E’ comunque importante sottolineare quanto segue:
Con la tecnologia molecolare, sono state identificate mutazioni in più canali ionici voltaggio-dipendenti: sodio (paralisi periodica iperkaliemica, paramiotonia congenita, miotonia aggravata da potassio e, meno comunemente, paralisi periodica ipokaliemica tipo 2), potassio (sindrome di Andersen Tawil), calcio (sindrome paralisi periodica ipokaliemica tipo 1) e canali del cloro (miotonia congenita).
Con il grado di sovrapposizione tra le sindromi tradizionali, clinicamente definite e il grado di eterogeneità genotipica, è ormai chiaro che la classificazione tradizionale delle paralisi periodiche è troppo restrittiva. Inoltre, sebbene la medicina molecolare abbia notevolmente migliorato la nostra comprensione di questi disturbi, resta ancora molto lavoro da fare per caratterizzare ulteriormente le caratteristiche cliniche e fisiopatologiche e stabilire trattamenti più efficaci. Ad esempio mentre i loci per la maggior parte delle paralisi periodiche sono stati stabiliti e i geni almeno in parte caratterizzati, una percentuale sostanziale di pazienti non ha mutazioni nei geni identificati. La ricerca in corso sta studiando ulteriori loci in questo gruppo di disturbi unico, complesso e stimolante.
Sintomi
In generale gli episodi di paralisi periodica si presentano con debolezza muscolare generalizzata con ipotonia e areflessia, ma risparmiano i muscoli bulbari e respiratori.
Non vi è compromissione cerebrale.
Secondo l’interessamento dei diversi canali ionici (calcio, sodio e potassio) si è in presenza di diverse forme di Paralisi Periodica che possono presentare peculiari sintomi e in particolare:
Le paralisi periodiche ipokaliemiche di tipo 1, dovute per l’80% a mutazione del canale del calcio, sono caratterizzata da ricorrenti episodi di debolezza della durata di ore o giorni associati a bassi livelli di potassio nel sangue (ipokaliemica). I sintomi iniziano verso la seconda decade e sono scatenati dal riposo dopo l’esercizio e da pasti ricchi in carboidrati. Una parte dei pazienti può sviluppare nel tempo una miopatia detta vacuolare responsabile di una debolezza permanente prevalente agli arti. Studi recenti hanno dimostrato che mutazioni del CACNA1S possono causare, oltre alla paralisi periodica ipokaliemica e ad una forma normokaliemica, anche una suscettibilità alla ipertermia maligna; un gruppo di miopatie congenite con alterazioni istologiche specifiche ed infine una miopatia nativa americana, dovuta all’alterazione della proteina associata STAC3.
Una piccola percentuale di paralisi periodiche ipokaliemiche (10%) sono dette di tipo 2 e sono dovute a mutazioni del canale del sodio. Presentano caratteristiche cliniche abbastanza simili alla forma di tipo 1, ma rispondono in modo diverso ai farmaci.
Le paralisi periodiche iperkaliemiche (canale del sodio) sono caratterizzate da attacchi di debolezza muscolare transitoria. Questa forma viene chiamata iperkaliemica poiché durante l’attacco si ha un aumento del potassio nel sangue (definito iperkaliemia). In certi casi tuttavia non si riesce a documentare un aumento dei livelli ematici di potassio e si parla di paralisi periodica normokaliemica.
I primi attacchi iniziano precocemente nella prima decade di vita con una durata che va da minuti ad ore. I fattori che possono scatenare un episodio sono il riposo dopo l’esercizio, il digiuno, l’alcol, lo stress e gli alimenti ad alto contenuto di potassio.
Una caratteristica clinica distintiva della paralisi periodica iperkaliemica è la presenza occasionale di miotonia elettrica, di solito senza miotonia conclamata degli arti, sebbene i pazienti possano manifestare miotonia palpebrale (difficoltà ad aprire gli occhi dopo una chiusura forzata prolungata degli occhi) o miotonia da percussione della lingua. Queste caratteristiche sono in genere esacerbate dall’esposizione al freddo.
La Sindrome di Andersen-TawiI (canale del potassio) è caratterizzata da episodi di debolezza muscolare transitoria causati dalle variazioni del potassio ematico e gravi alterazioni del ritmo cardiaco (aritmie ventricolari) che possono condurre a morte e dismorfismi (caratteristiche somatiche peculiari) come un aumento della distanza tra gli occhi (ipertelorismo), attacco basso delle orecchie, sviluppo incompleto della mandibola (ipoplasia), curvatura di una o più dita (clinodattilia).
Cause
Le paralisi periodiche ipokaliemiche (canale del calcio e del sodio)
Sono causate da mutazioni del gene CACNA1S che codifica una componente del canale del calcio del muscolo scheletrico.
L’eredità è autosomica dominante, tipicamente con penetranza completa, pur se ridotta nelle donne.
Circa l’80% dei pazienti presenta mutazioni del gene CACNA1S che identificano la forma di paralisi periodica ipokaliemica di tipo 1.
Il dieci percento delle famiglie presenta mutazioni nel gene per il canale del sodio SCN4A, che sono designate come paralisi periodica ipokaliemica di tipo 2.
Un terzo gruppo di paralisi periodica altrimenti tipica comprende pazienti che non dimostrano collegamento né al loci CACNA1S né SCN4A.
La paralisi periodica ipokaliemica è causata anche da mutazioni simili nel gene SCN4A che codifica per i domini II e III del sensore di tensione S4 della subunità alfa nel canale del sodio del muscolo scheletrico NaV1.4 (hypoPP2), lo stesso gene che è solitamente associato a paralisi periodica iperkaliemica.
Le paralisi periodiche iperkaliemiche (canale del sodio)
La maggior parte dei pazienti presenta mutazioni nel gene per il canale del sodio del muscolo scheletrico SCN4A.
La presenza occasionale di miotonia elettrica, di solito senza miotonia conclamata degli arti, è provocata da un meccanismo di ipereccitabilità della membrana, probabilmente dovuto alla rapida inattivazione difettosa dei canali del sodio durante la generazione del potenziale d’azione.
La Sindrome di Andersen-TawiI (canale del potassio)
La sindrome di Andersen-Tawil è causata da mutazioni in KCNJ2, il gene che codifica per la subunità alfa di Kir2.1, un membro della famiglia dei canali K+ che si rettifica internamente.
La sindrome di Andersen-Tawil è la prima malattia umana riconosciuta come causata da mutazioni nei canali Kir. Ad oggi sono state identificate oltre 30 mutazioni in KCNJ2.
Diagnosi
- L’esame clinico: storia caratteristica famigliare del paziente, fenomeni di debolezza episodica ricorrente, episodi di paralisi scatenati dal freddo o dai cibi assunti, miotonia.
- Esami strumentali:
- elettromiografia può svelare la presenza di un fenomeno miotonico a volte poco evidente clinicamente. La valutazione elettrodiagnostica dei pazienti con una paralisi periodica primaria viene solitamente eseguita utilizzando il test da sforzo breve. Lo studio della conduzione nervosa da sforzo può essere utile anche per documentare la presenza di un’anomalia della membrana muscolare quando l’anamnesi è vaga o atipica.
- Il dosaggio ematico del potassio durante gli episodi di paralisi.
- Test genetico su prelievo di sangue per la ricerca delle mutazioni del DNA e che consente di confermare la diagnosi e definire il tipo di paralisi periodica.
