Cosa sono gli RNA circolari e come impattano nella DM1?
Gli RNA circolari (circRNA) sono molecole di materiale genetico particolari che, invece di avere la classica forma lineare, formano un anello chiuso. Questa struttura circolare li rende più stabili e resistenti alla degradazione rispetto agli RNA tradizionali.
Nella distrofia miotonica di tipo 1 (DM1), questi RNA circolari assumono un ruolo importante: la ricerca ha dimostrato che nella malattia i livelli di alcuni circRNA sono alterati, contribuendo ai meccanismi patologici. In particolare, quando il gene DMPK presenta un’espansione anomala delle ripetizioni CTG (il difetto genetico alla base della DM1), si verifica una cascata di eventi che include l’accumulo di RNA tossico nelle cellule e alterazioni nei processi di elaborazione dell’RNA. Queste alterazioni influenzano anche la produzione e la funzione degli RNA circolari, creando un ulteriore livello di complessità nella patogenesi della malattia.
La nostra ricerca sulla DM1 e gli RNA circolari
La distrofia miotonica di tipo 1 è una malattia genetica complessa che colpisce diversi sistemi del corpo, principalmente i muscoli, il cuore e il cervello. Il nostro team di ricerca, guidato dal Dr. Fabio Martelli presso il Laboratorio di Cardiologia Molecolare dell’IRCCS-Policlinico San Donato, ha recentemente fatto importanti progressi nella comprensione dei meccanismi molecolari di questa malattia, grazie al progetto “Deregolazione e funzione della metilazione dell’RNA e degli RNA circolari nella Distrofia Miotonica di tipo 1” finanziato dalla FMM ETS grazie al Fondo Monica Stupino
La DM1 è causata da un’anomalia genetica nel gene DMPK, dove una sequenza specifica (CTG) si ripete troppe volte. Questo difetto porta alla produzione di RNA messaggero alterato che si accumula nel nucleo delle cellule, interferendo con numerosi processi cellulari. Ciò che rende la nostra ricerca innovativa è che abbiamo esplorato una dimensione finora poco studiata nella DM1: il ruolo degli RNA circolari e di un sistema di modificazione chiamato N6-metiladenosina (m6A).
Cosa ha scoperto questa ricerca?
Analizzando campioni di muscolo provenienti da pazienti con DM1 e confrontandoli con tessuti sani, abbiamo fatto diverse scoperte significative.
1. Abbiamo identificato nuovi “interruttori molecolari” nella DM1
Abbiamo scoperto che nella DM1 ci sono livelli alterati di alcune molecole chiamate “RNA circolari” (circRNA). Questi sono piccoli anelli di materiale genetico che aiutano a regolare vari processi nelle cellule.
Inoltre, abbiamo trovato che anche un sistema di “etichettatura” dell’RNA (chiamato N6-metiladenosina o m6A) è alterato nei pazienti con DM1. Questo sistema funziona come un codice di istruzioni aggiuntivo che dice alle cellule come gestire i diversi tipi di RNA.
2. Abbiamo individuato un possibile biomarcatore della malattia
Tra i vari RNA circolari, ne abbiamo identificato uno chiamato “circARHGAP10” che è particolarmente interessante:
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- È presente in quantità maggiori nei muscoli dei pazienti con DM1.
- La sua quantità aumenta con la gravità della mutazione genetica (più lunghe sono le ripetizioni CTG, maggiore è la quantità di circARHGAP10).
- I pazienti con livelli più alti di circARHGAP10 tendono ad avere una forza muscolare minore.
Queste caratteristiche suggeriscono che questa molecola potrebbe essere utilizzata come “biomarcatore”, cioè un indicatore misurabile della gravità della malattia.
3. Abbiamo scoperto che bloccare circARHGAP10 può migliorare alcuni aspetti della malattia
Quando abbiamo ridotto la quantità di circARHGAP10 nelle cellule muscolari di pazienti con DM1 in laboratorio, abbiamo osservato:
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- Una diminuzione dell’espressione del gene DMPK difettoso;
- una riduzione degli accumuli anomali di RNA nel nucleo delle cellule (i cosiddetti “foci nucleari”);
- Un parziale ripristino del normale processo di elaborazione dell’RNA (splicing).
In altre parole, bloccando questa singola molecola, siamo riusciti ad attenuare diversi aspetti della patologia a livello cellulare.
Implicazioni per i pazienti e prospettive future
Queste scoperte aprono nuove possibilità sia per la diagnosi che per il trattamento della DM1.
CircARHGAP10 potrebbe diventare un indicatore utile per valutare la gravità della malattia e monitorarne la progressione nel tempo. Inoltre, la possibilità di intervenire su questa molecola o sul sistema di modificazione m6A rappresenta un approccio terapeutico completamente nuovo per questa malattia, per la quale attualmente non esistono terapie risolutive.
Naturalmente, la strada verso applicazioni cliniche concrete è ancora lunga. La nostra ricerca rappresenta un primo passo importante, ma sono necessari ulteriori studi per chiarire completamente il ruolo delle modificazioni dell’RNA nella DM1, approfondire la relazione tra il sistema m6A e gli RNA circolari, e sviluppare e testare nuovi approcci terapeutici basati su queste scoperte.
Siamo fiduciosi che, proseguendo su questa strada, potremo contribuire significativamente al miglioramento della qualità della vita delle persone affette da distrofia miotonica di tipo 1. La comprensione dei meccanismi molecolari alla base della malattia è il primo passo essenziale per lo sviluppo di trattamenti mirati ed efficaci.
Il nostro team di ricerca continua a lavorare con determinazione, consapevole che ogni scoperta in laboratorio può tradursi in una speranza concreta per i pazienti e le loro famiglie. E sebbene non possiamo ancora parlare di una cura definitiva, questi risultati rappresentano un importante progresso nella lotta contro la DM1.
